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    公开号:WO1988007049A1
    申请号:PCT/JP1988/000278
    申请日:1988-03-17
    公开日:1988-09-22
    发明作者:Akira Matsuda；Toru Ueda；Kenji Takenuki；Haruhiko Machida
    申请人:Yamasa Shoyu Kabushiki Kaisha；
    IPC主号:C07H19-00
    专利说明:
    [0001] 明 細
    [0002] 2 ' - アルキ リ デン ビリ ミ ジンヌ ク レオシ ド誘導体、 その製造法、 およびその用途 技 術 分 野
    [0003] 本発明は、 新規化合物、 2 ' - アルキリ デン ビリ ミ ジ ンヌ ク レオ シ ド誘導体、 その製造法およびそれを有効成 分と して含有してなる抗ウィルス剤に関する ものである, 背 景 技 術
    [0004] 近年、 種々のウィルス感染症の病原ウィルスに関する 研究が進むにつれ、 その予防薬や治療薬の開発が注目を 集めている。 ' . 従来、 化学療法による抗ウィルス剤と してィ ドク スゥ リ ジ ン、 シタラ ビン、 ビダラ ビン、 ァ シク ロ ビルなどが 臨床に供されている （たとえば水島裕、 宮本昭正共著、 1 9 8 6年版 今日の治療薬 解説と便覧、 第 4 7〜 5 0頁、 1 9 8 6年 3月 1 0 日発行、 南江堂参照） 。
    [0005] しかしながら、 上記薬剤は抗ウィルス活性スぺク トル、 低吸収性、 難溶解性、 易分解性、 薬剤耐性ウィルス株の 出現、 種々の副作用などにより臨床面での利用が制限さ れるなどの問題がある ものが多い。 このため、 新規'な抗 ウィルス剤の開発が強く 要望されている。
    [0006] 本発明は俊れた抗ウィ ルス作用を有する新規な化合物 を (ft-することを主たる目的とする ものである。
    [0007] 発 明 の 開 示
    [0008] 本発明者らは、 抗ウィルス剤として有用な新規化合物 を開 ¾すべく 研究を重ねた結果、 下記式 〔 I〕 で表わさ れる 2 ' - アルキリ デンピリ ミ ジンヌ ク レオシ ド m導体 が俊れた抗ウィルス活性を有していることを見い岀した 木発明は、 該知見に -づいて完成されたものである。
    [0009] すなわち、 本発明は、 式 〔 I〕
    [0010] ( 1〕
    [0011] (式中、 R 1 はア ミ ノ基または水铵基、 R 2は水素原子. ハ口ゲン原子または低級アルキル基、 R は水素原子ま たは低级アルキル基、 R 4は水素原子またはリ ン 残基 を示す） で表わされる 2 ' - ァルキリデンビリ ミ ジンヌ ク レオシ ド 導体またはその塩に関する ものである。
    [0012] また、 本発明は、 下記の第 1 〜 3工程よりなる上記式 〔 I } で表わされる 2 ' - アルキリデンピリ ミ ジンヌ ク レオシ ド誇^ ί本の製造法 （以下、 第 1製法と称する） に 関する ものである。 なお、 この第 1製法は、 以下に開示 する第 2〜第 4製法を包括的に説明する ものである
    [0013] 第 2ェ S
    [0014]
    [0015] (式中、 I 1、 R 2、 R 3および R 4 は前記と同意 ¾で あり、 R 5はアルコキシル基、 水該基、 ァ ミ ノ基、 また はァ シルァ ミ ノ基 ( - N H R 6 ： R 6は ア シ ノレ基 を示 す） 、 Zは糖部水 ¾基の保護 Sを示す。 ）
    [0016] I 0 上記方法において、 第 1工程は、 式 〔Π〕 で表わされ る化 ^物の糖部 2 ' 位をゥイ ツ ティ ヒ （W i t t i g ) 試薬を坩いてアルキリデン化する工程であり、 第 2工程 は、 こ う して得られた式 〔m〕 の化合物の糖部水酸基の 保護基を除去する工程であり、 第 3工程は、 その結果得 られた式 〔I？〕 の化合物を、 R がアルコキシル基の場 合は塩基部 4位を加水分解またはア ミ ノ化し、 また Rつ がァシルァミ ノ基の場合はこのァシル保護基を除去し、 さらに、 R がアルコキシル基、 水酸基、 ア ミ ノ基およ びァシルァ ミ ノ基のいずれの場合であっても次いで所望 により さらに糖部 5 ' 位をリ ン酸化して式 〔 I〕 の化合 物を得る工程である。
    [0017] 本発明は、 下記の第 1〜 3工程よりなる前記式 〔 I〕 で表わされる 2 ' - アルキリ デン ピリ ミ ジンヌク レオシ ド誘導体の製造法 （以下、 第 2製法と称する） に関する ものである。
    [0018] ザ
    [0019]
    [0020] (1' 〕
    [0021] 2工程
    [0022] (I) . ）
    [0023] (式中、 1 、 R 2 s R 3 、 R 4および Zは前記と同意
    [0024] ^であ り 、 R はアルコキシル基を示す。 ）
    [0025] 上記方法における^ 1 および第 2工程は、 前記笫 1 法における第 1および筇 2工程と同じ反応工程であ り、 笫 3工程は、 塩基部 4位を加水分解ま た.はァ ミ ノ 化し、 次いで所 31によ り さ らに'賠部 5 ' 位を リ ン ^化して式 〔 I〕 の化 ^物を得 工程である。
    [0026] ま た、 本発明は、 下記の第 1および第 2工程よ り なる 前記式 〔 I〕 で表わされる 2' - アルキ リ デン ピリ ミ ジ ンヌ ク レオシ ド誘^ ί本の製造法 〔以下、 第 3製法と称す る） に関する ものである。
    [0027]
    [0028] 第 2工程
    [0029] 〔I〕
    [0030] (式中、 I 1、 R 2、 R 3、 R 4および Zは前記と同意 義である。 ）
    [0031] 上記方法における第 1ェ Sは、 前 己第 1製法における 第 1ェ Sと同じ反応ェ¾であり、 第 2工程は、 糖部水該 基の保護基を除去し、 次いで所望により さ らに锆部 5 ' 位をリ ン該化して式 〔 I〕 の化台物を^るェ ¾である。 また、 本発明はさ らに、 下記の第 1 〜 3工程よ り なる 下記式 〔 I 〕 で表わされる 2 ' - アルキ リ デ ン ピリ ミ ジ ン ヌ ク レオシ ド誘専体の製造法 （以下、 第 4製法と称 する） に関する ものである。
    [0032] 第 2工程
    [0033]
    [0034] (式中 R 2 R へ R 4 および Z は前記と同意^であ り 、 R 6 はァ シル基を示す。 ）
    [0035] 上記方法における第 1および第 2工程は、 前記第 1製 法における第 1および第 2工程と同じ反応工程であり、 第 3工程は、 R 6のァシル基を除去し、 次いで所望によ り さらに糖部 5 ' 位をリ ン酸化して式 〔 I 〕 の化合物 を得る工程である。
    [0036] さらにまた、 本発明は、 有効量の前記式 〔 I〕 で表わ される 2 ' - ァノレキリ デンビリ ミ ジンヌク レオシ ド誘導 体またはその塩および製薬上許容されう る担体または捕 助剤を含有してなる抗ウィ ルス剤に関するものである。
    [0037] 本発明は、 さらにまた、 ウィルス感染症の被検者に有 効量の上記抗ウイルス剤を投与し、 該被検者のゥィルス 感染症を治療する方法にも関する ものである。
    [0038] 発明を実施するための最良の形態 以下、 本発明について詳述する。
    [0039] 本発明化合物
    [0040] 本発明化合物である 2 ' - アルキリデンピリ ミ ジンヌ ク レオ シ ド誘導体は、 前記式 〔 I 〕 で表わされる もので ある。 該式における R 1 、 R 、 R 3および R 4は前記 定義のとおりである力 、 R 2および R 3の低級アルキル Sの具体例と しては、 炭素数 1 〜 3 の低級アルキル基、 さらに具体的にはメ チル、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソプロ ビルなどが挙げられる。 また、 R 二のハロゲン原子の具 休例と しては塩素、 フ ッ素、 臭素、 ヨ ウ素などが挙げら れる。
    [0041] このよ う な本発明化合物の代表例と しては、 たとえば 2 ' - メ チ リ デン - 2 ' - デォキシゥ リ ジ ン、 2 ' - メ チ リ デンチ ミ ジン、 2 ' - ェチ リ デンチ ミ ジ ン、 2 ' - メ チ リ デン - 2 ' - デォキシ シチジン、 2 ' - メ チ リ デ 、ノ - 2 ' - デォキシ - 5 - フロ ロゥ リ ジ ン、 2 ' - メ チ リ デン - 2 ' - デォキシ - 5 - ク ロ ロウ リ ジ ン、 2 ' - メ チ リ デ ン - 2 ' - デォキシ - 5 - ブロモウ リ ジ ン、 2 ' - メ チ リ デン - 2 ' - デォキシ - 5 - ョ ー ドウ リ ジ ンなどのヌ ク レオシ ドおよびこれらの 5 ' - リ ン酸エス テル体が挙げられる。
    [0042] これらの本発明ヌ ク レオ シ ドの中でも、 式 〔 I 〕 中の R 2が水素原子、 ハロゲン原子またはメ チル基、 R が 水素^子である化合物群が 純へルぺス ウ ィ ルス
    [0043] ( H S V ) に対して強力な抗ウ ィ ルス活性を有している c 本発明化合物は塩の形態も包含する ものであ り、 かか る塩と しては、 たとえば前記式 〔 I 〕 の R 4が水素原子 である ものの場合には塩酸塩または硫酸塩などの酸付加 塩、 R 4力 <リ ン酸残基である場合にはナ ト リ ウム塩、 力 リ ウム塩または リ チウム塩などのアルカ リ金属塩、 カル シゥ厶塩などのアル力 リ土類金属塩も し く はア ンモニゥ 厶塩などの薬学的に許容される任意の塩が例示される。 本発明化合物の製造
    [0044] 本発明化合物は、 新規化合物であり、 前記式 〔 I〕 中 の R 1がァ ミ ノ基である ものの場合には前述した第 2〜 第 4製法、 : R 1が水酸基である ものの場台には第 2およ び第 3製法により製造する こ とができる。 これら各製法 における各反応工程について以下詳細に説明する。
    [0045] 原料化台物の調製 ：
    [0046] 本発明方法における原料化合物である ピリ ミ ジンヌ ク レオシ ド誘導体は前記式 〔 Π ' 〕 、 〔 Π " 〕 も し く は C Π ] で表わされる ものである。 該式中の I 1、 R - R 5 、 R 6および Ζは前記定義のとおりであり、
    [0047] R 5 のァルコキシル基の具体例と しては炭素数 1〜 3 の低級アルコキシル基、 さ らに具体的にはメ トキシ、 ェ トキシ、 プロポキシなどが挙げられる。 R σのァシル基 と しては、 ァセチル、 ク ロロアセチル、 ジク ロロアセチ ル、 ト リ ク ロ ロアセチル、 ト リ フルォロアセチル、 メ ト キシァゼチル、 プロ ピオニル、 η - ブチリル、 ィ ソブチ リ ノレ、 （ Ε ) - 2 - メ チノレ - 2 - ブテノ ィ ル、 ペンタノ ィル、 ピバロイルなどの脂肪族ァ シル基、 ベンゾィル、 0—— （ジブ口モメ チノレ） ベンゾィ ル、 Ρ フ エニルベン ゾィル、 2，' 4 , 6 - 卜 リ メ チルベン ゾィ ル、 ρ—— 卜ル オイ ノレ、 ρ—— ァニソ ィ ノレ、 ρ - ハ口べンゾィ ノレ、 ρ - 二 卜 口べン ゾィ ル、 ρ - メ トキ シベンゾィ ルなどの芳吞族 ァ シル基を例示するこ とができる。 また Ζの保護基と し ては水酸基の保護基と して常用されている ものであれば よ く 、 た とえば、 ァセチル、 プロ ピオニル、 ブチ リ ル、 ベ ン ゾィ ル、 ナフ ト イ ノレな どのァ シル基、 ェチ リ デン、 プロ ピ リ デン、 イ ソプロ ピ リ デン、 ベ ン ジ リ デン、 シク 口へキ シ リ デン、 シ ク ロペ ンチ リ デン、 メ 卜 キシメ チ リ デン、 エ ト キ シメ チ リ デン、 ジメ 卜 キ シメ チ リ デンな ど のァセタールま たはケタール型保護基、 ベン ジル、 p - メ ト キ シベ ン ジノレ、 3 , 4 - ジメ 卜 キシベ ン ジノレ、 ジフ ェニルメ チル、 ト リ フ エ二ルメ チノレ、 も し く は 3 - ナ フチルメ チル、 ひ - ナフチルジフ エニルメ チルなどのァ ルアルキル基、 ト リ メ チノレシ リ ノレ、 t - ブチルジメ チノレ シ リ ノレ、 メ チノレジイ ソプロ ピノレシ リ ノレ、 ト リ イ ソ プロ ピ ルシ リ ノレ、 テ ト ラ イ ソプロ ピルジ シ ロキ シル
    [0048] ( T I P D S ) などの シ リ ル基を例示する こ とができ る c 1 . 原料化合物 〔 Π ' 〕 の調製
    [0049] 本原料化合物は公知の方法を応用 して台成する こ とが でき る。 式 〔 Π ' 〕 化合物はた とえば次のよ う な反応経 路により調製するこ とが可能である。
    [0050]
    [0051]
    [0052] (式中、 R 2、 R 5 ' および Zは前記と同意義。 ） すなわち、 式 （ A) で表わされるゥ リ ジン誘導体-の鸫 部水^基を保護した後、 塩基部 4位をハロゲン化剤によ りハ口ゲン化し、 次いでこれにアルコキシ ドを反応させ てアルコキシル基を導入し、 式 （B) 化^物を得る。 式
    [0053] ( B ) で表わされる 4 - アルコキシ体の锆部 3 ' および 5' 位を保護した後、 锆部 2' 位水狻 Sを^化すること により式 （Π' 〕 化合物を得る ことができる。 ハロゲン化反応における水酸基の保護基と しては、 ハ ロゲン化反応の障害にな らないものであれば特に限定さ れず、 ァシル基、 ァセタールまたはケタール型保護基、 アルアルキル基、 シ リ ル基など通常の水酸基の保護基が 適用されるが、 特に酸の存在によ り脱離しない保護基、 たとえばァ シル基が好ま しい。
    [0054] たとえばァシル保護反応は常法によって行えばよ く 、 式 （ A ) 化合物に反応溶媒 （たとえば、 ピリ ジン、 ピコ リ ン、 ジェチルァニ リ ン、 卜 リ ブチノレア ミ ン、 ト リ ェチ ルァ ミ ンなどの塩基性溶媒または該塩基性溶媒とァセ ト 二 卜 リ ノレ、 ジ メ チルホルムア ミ ド、 ジメ チルァセ ト ァ 'ミ ド、 ホルムア ミ ド、 ク ロ 口ホルム、 二塩化メ タ ン、 ジォ キサ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ フラ ン、 ジメ チルァ ミ ノ ピ リ ジ ン な どの混合溶媒） 中でァ シル化剤 （たとえば、 酢酸、 プ ロ ビオ ン酸、 酡酸、 安息香酸、 置換安息香酸などの酸無 水物も し く はそれらの酸塩化物など） を 3〜 1 0倍モル、 反応温度 0〜 5 0 °Cで反応させる こ とによ り実施する こ とができ る。 '
    [0055] ハロゲン化反応は、 不活性溶媒 （たとえば、 グロ ロホ ル厶、 塩化メ チ レ ンなど） 中、 ハ ロゲン化剤を作用させ る方法によ り行う こ とができ る。. ハロゲン化剤と しては 塩化チォニル、 臭化チォニル、 ォキシ塩化リ ンなどを適 用する こ とができ、 必要に応じてジメ チルスルホキ シ ド などの^機溶媒溶液と して使用 してもよい。 使用量は式 ( A ) 化合物 1 モルに対して 1 5倍モル程度である。 " 反応は、 加熱還流下で行えばよい。
    [0056] アルコキシル基の導入反応は、 保護基を有する式 （A ) の 4 ロゲノ体に反応溶媒 （たとえば、 メ タノール、 エタノール、 プロパノールなど） 中でアルコキシ ド （た とえば、 ナ ト リ ウムメ トキシ ド、 カ リ ウムメ トキシ ド、 ナ ト リ ウムエ トキシ ド、 カ リ ウムエ トキシ ド、 ナ ト リ ウ ムプロボキシ ドなど） を 1 5倍モル程度加熱反応させ ることにより実施することができる。
    [0057] 3 ' 位および 5 ' 位の保護基と しては、 前記のハロゲ ン化反応で使用されるものと同一のものでよく 、 好ま し く はシリル保護基であり、 特に T I P D S基が好適であ る o
    [0058] シリル化保護を例にして説明すれば、 シリル化剤の使 用量は式 （ B ) 化合物 1 モルに対して 1 ~ 3倍モルの範 囲から適宜選定でき、 反応条件は前述のァシル化反応と 同様の条件を採用できる。
    [0059] 2 ' 位水酸基の酸化方法と しては、 ク ロム酸 - ピリ ジ ン -無水酢酸の後合体などを用いるクロム酸酸化 （ A法） も し く は、 塩化ォキサリ ル - ジメ チルスルホキシ ドなど により生じる活性化ジメ チルスルホキシ ドを用いる活性 化ジメチルスルホキシ ド酸化 （ B法） などを採用するこ とができる。 酸化反応は、 化台物 1 モルに対して 1 1 0 (S-モルの酸化剤の存在下、 A法の場^には一 1 0 °C 〜室温、 B法の には— 1 0〜― 8 0 Vで 1 〜 1 0時 問反応させる こ とによ り ' 施する こ とができ る.。
    [0060] 2. 原料化台物 〔rr 〕 の調製
    [0061] また、 式 〔π" 〕 化合物もたとえば次のよ う な反応经 路によ り調製する こ とが可能である。
    [0062]
    [0063] (式中、 R 1 , R および Ζは前記と同怠義。 ）
    [0064] すなわち、 式 （ C ) で表わされる ヌ ク レオジ ド類の糖 部 3' および 5' 位水酸 ¾を保護した後、 锆部 2' 水 酸^を酸化する こ とによ り式 〔 Π " 〕 化 物を得る こ と ができ る。
    [0065] 3 ' および 5' 位水酸基の保護化反応および 2' 位水 基の ^化反応は上記の式 〔 Π ' 〕 化合物 ¾造の際の 3 ' および 5' ί立水餒 Sの保護化反応'および 2' 位水酸 ϋの 化反応に準 じて実施する こ とができ る。
    [0066] 3. 原料化合物 〔 Π ) の調^
    [0067] さ らにまた、 本原料化合物 〔 Π "' 〕 は、 たとえば、 シ チジン誘導体の塩基部 4位のァ ミ ノ基および锆邡の 3 ' 位および 5' 位の水 gtSに保護基を導入し、 ¾いて锆部 2 ' 位水狻基を^化反応に付すことにより調製すること ができる。 該反応工程を反応式で示せば下記のとおりで
    [0068] ネ
    [0069]
    [0070] (ir〕
    [0071] (式中、 R 2、 R 6、 Zは前記と同意 ¾。
    [0072] シチジン誘導体への R 6および Zで表わされる保護基 の 人は、 使用した保 15で通常用いられる方法に従つ て行えばよい。 たとえば、 R σで表わされるァシル -の 入は、 シチジン誇 体 1モルに対して 1〜5ίきモルの 了 シル化剤 （ R 6に対応する酸の酸無水物または酸塩化 物） を fflいて反応溶媒 （たとえば、 ピリ ジン、 ピコ リ ン、 ジェチルァニリ ン、 ト リ ブチルァ ミ ン、 ト リ ェチルア ミ ンなどの塩基性溶媒または該塩基性溶媒とァセ 卜二 ト リ ノレ、 ジメ チルホルムア ミ ド、 ジメ チルァセ トア ミ ド、 ホ ルムア ミ ド、 ク ロ口ホルム、 二塩化メ タ ン、 ジォキサン、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン、 ジメ チルア ミ ノ ピリ ジンなどの混 er溶媒） 中で反応温度 0〜 5 0 Cで 1 〜 3 Ο Βΐ間反応さ せる こ とによ り実施する こ とができる。 また、 Ζで表わ される水酸基の保護基の導入も シ リ ル保護基を例に挙げ て説明すれば、 シチジン誘導体 1 モルに対して 1 〜 3 ί咅 モルのシ リ ル化剤を使用 してァ シル化と同様の反応条件 にて反応させる こ とによ り実施する こ とができ る。
    [0073] 次に、 このよ う に して調製 itた保護基を有する化合物 ( D ) を酸化反応に対して本 料化合物を得る。
    [0074] 化合物 （D ) の 2ノ 位水酸基の酸化方法と しては、 前 述したク ロム酸' - ピリ ジ ン - 無水酢酸の複合体などを用 いる ク ロム酸酸化 （ 法） 、 または塩化ォキサ リ ル - ジ メ チルスルホキシ ドなどによ り生じる活性化ジメ チルス ルホキシ ドを用いる活性化ジメ チルスルホキシ ド酸化
    [0075] 法） を用い、 前述した条件の'下で酸化反応を実施す る こ とができ る。 '
    [0076] 二のよ う に して調製した本原料化合物 〔 Π ' 〕 、 c n ' ] および 〔n w〕 は、 ヌク レオシ ドの通常の単離 精製法 （たとえば、 イオン交換、 吸着などの各種ク ロマ トグラフィ 一法、 再結晶法など） を適宜組含わせて単離 精製することができる。 具体的には、 たとえば溶媒を留 去後、 カラムク ロマ トグラフィ ーに付し、 n - へキサン 等の適当な有機溶媒にて結晶化する。
    [0077] 第 2製法 ：
    [0078] 第 2製法の第 1工程は式 〔Π ' 〕 化合物の糖部 2 ' 位 をウイ ッティ ヒ試薬によりアルキリデン化する反応工程 である。
    [0079] アルキリデン化反応に使用するウイ ッティ ヒ試薬は、 式 （ C H ) つ Ρ - C Η— R」 （式中、 R 3は前記と 同意義） で表わされるアルキリ デンホスホラ ンであり、 具体的には ト リ フエニルホスフィ ンメ チ レン、 卜 リ フエ ニルホスフィ ンエチレン、 ト リ フエ二ノレホスフィ ンプロ ピレンなどが ffiいられる。
    [0080] 反応に使用するウイ ッティ ヒ試薬は、 使用 前に式 C ( C ^ H 5 ) P + — C Hつ 一 R 3〕 X— (式中、 R は前記と同意義、 X— は B r 、 I — などのハロゲ ンイオンを示す） で表わされる ト リ フエニルホスホニゥ ム化 物 （たとえば臭化メチル ドリ フヱニルホスホニゥ 厶、 ヨ ウ化メ チル ト リ フエニルホスホニゥ厶、 臭化工チ ル ト リ フエニルホスホニゥ厶など） と強アルカ リ （たと えば、 水素化力 リ ウム、 水素化ナ ト リ ウム、 n - ブチル リ チウム、 ナ ト リ ウムメ トキシ ド、 カ リ ウム - t - ブ ト キシ ド、 ナ ト リ ウムア ミ ドなど） から常法に従つて調製 したものを使用するのが好ま しい。 ウイ ッ ティ ヒ試薬の 使用量は式 〔 Π ' 〕 化合物 1 モルに対して 1 〜 3倍モル から適宜選定でき る。
    [0081] このよ うなウイ ッ ティ ヒ試薬を用いるアルキ リ デン化 反応は、 溶媒 （たとえばテ ト ラ ヒ ドロフラ ン、 ジォキサ ン、 エーテル、 ベンゼン、 ジメ チルスルホキシ ドなどの ^独も し く は混合溶媒） 中、 式 〔 Π ' 〕 化合物と ゥイ ツ ティ ヒ試薬を反応温度一 3 0〜 3 0 °Cで 0 . 5〜 2 0時 「曰1]反応させる こ とによ り実施する こ とができ る。
    [0082] 前述のよ うに して製造した式 〔DT 〕 化合物は通常の シ リ カゲルカラムク ロマ 卜 グラフィ 一によ り単離精製す- る こ とができる。
    [0083] 第 2製法の第 · 2工程は式 〔ΠΓ 〕 化合物の糖部水酸基 の保護 Sを除去する反応工程である。
    [0084] 脱保護反応は、 使用 した保護基に応じた酸性加水分解、 アルカ リ 性加水分解、 フ ッ化ア ンモニゥム処理、 接触還 元などの通常の処理を適宜選択して行えばよい。 たとえ ば、 水酸基の保護基と してシ リ ル基を用いた場台には、 フ ッ化ア ンモニゥム処理、 酸性も し く はアル力 リ性加水 分解によ り シ リ ル基を除去する こ とができ る。
    [0085] このよ う に して ^成される式 〔W ' 〕 化合物は、 通常 の シ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ 一等にて単離する ことができる。
    [0086] 第 2製法の第 3工程では、 目的物として式 〔 I〕 化合 物の R 1がァ ミ ノ基のものを得る場合には、 式 〔IV ' 〕 化合物をァ ミソ化反応に付し、 R 1が水酸基である もの を得る場合には加水分解反応に付す。
    [0087] ァ ミ ノ化反応は常法に従つて行えばよく、 たとえば封 管中でメ タノール性アンモニアを式 〔w' 〕 化合物に反 応ざせることにより行う ことができる。 反応温度は 5 0
    [0088] 〜 1 5 0 °Cである。
    [0089] 加水分解反応も、 常法に従って行えばよく 、 特に酸性 加水分解が好ま しい。
    [0090] また、 式 〔 I〕 中 R 4がリ ン酸残基である化合物の製 造を目的とする場 には、 上^のァ ミ ノ化反応も しく は、 加水分解反応終了後、 ォキシ塩化リ ン、 テ 卜ラクロロ ピ 口 リ ン酸などの通常のヌク レオシ ドの 5 ' 位の選択的リ ン酸化に使用するリ ン酸化剤と反応させて常法により遊 離酸型または塩型の B的化合物を得ることができる。
    [0091] 第 3製法 ：
    [0092] 第 3製法の第 1工程は式 〔ΙΤ 〕 化合物の糖部 2 ' 位 をゥイ ツティ ヒ試薬によりアルキリデン化する反応工程 である。
    [0093] アルキリデン化反応およ'び式 〔ΠΤ 〕 化合物の単離精 製は、 第 2製法の第 1 工程に準じて実施することができ る。 第 3製法の第 2工程は、 式 〔ΠΤ 〕 化合物の糖部水酸 Sの保護 Sを除去し、 所望によ り糖部 5 ' 位を リ ン酸化 する反応工程である。
    [0094] 脱保護およびリ ン酸化反応は第 2製法の第 2工程およ び第 3工程に準じて実施する こ とができ る。
    [0095] 第 4製法 ：
    [0096] 笫 4製法の第 1 工程は式 〔 ΙΓ" 〕 化合物の糖部 2 ' 位 をウイ ッ ティ ヒ試薬によ り アルキリ デン化する反応工程 じあ ο
    [0097] アルキ リ デン化反応および式 〔in w 〕 化台物の単離精 製は、 第 2製法の第 1工程に準じて実施する こ とができ る o
    [0098] 第 4製法の第 2工程は、 式 〔ΠΓ" 〕 化合物の糖部水酸' 基の保護基を除去する反応工程である。 こ の脱保護反応 および式 〔IV "' 〕 化合物の単離精製は、 第 2製法の第 2 工程に準じて実施する こ とができ る。
    [0099] 第 4製法の第 3工程は、 R 。のァ シル基を除去し、 次 いで所望によ り さ らに糖部 5 ' 位を リ ン酸化する反応ェ 程である。
    [0100] ァ シル基の除去は、 使用 したァ シル基において通常 ffl い られている除去法を適 選択して実施する こ とができ る。 た とえば、 メ タ ノ ール - ア ンモニア. （ 1 : 1 ) 、 濃-ァ ンモニァなどを. fflいるアル力 リ 性加水分解法によ り除去 する こ とができ る。 また、 リ ン酸化反応は第 2製 :法の第 3ェ ISにおける リ ン酸化法に準じて実施する ことができ
    [0101] O o
    [0102] このようにして台成される式 〔 I〕 も しく は 〔 I 〕 化合物は、 一般のヌ ク レオシ ド、 ヌ ク レオチ ドの単離精 製に使用されている方法を適宜組み合わせて分離精製す ることができる。 たとえば、 ヌ ク レオシ ド体 （ R 4が水 素原子） の場台には溶媒留去後、 エタノール等の適当な 溶媒から結晶化すればよく 、 必要に応じ塩型と して得る こともできる。 ヌク レオチ ド体 （R 4がリ ン铵残基） の 場 にはィォン交換榭脂などのイオン交換カラムク ロマ ト グラフィ 一、 活性炭などの吸卷カラムク ロマ 卜グラフ ィ 一などにより精製し、 凍結乾燥または結 H化により遊 - 離酸型を得ることができ、 必要に応じて塩型として得る こともできる。
    [0103] なお、 本発明化合物の製造法、 即ち第 1〜^ 4製 の アルキリ デン化反応において、 反応液屮に反応中 体で あるウイ ッティ ヒ中 i 体のホスホニゥ厶塩 〔孩中間体の 構造は明らかではないが、 その反応様式より第 1製法の 場合には下記に示す構造を有していると考えられる
    [0104] (式中、 R 2、 R 3、 R 5、 Zおよび X —は前記と同意 義） が残存する場合には、 必要によ り上記中 (¾]休を反応 溶媒 （たとえば、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン、 ジォキサン、 ェ チルエーテル、 ベンゼン、 ジメ チルスルホキシ ドなどの 単独も し く は混合溶媒） 中、 強アルカ リ （たとえば、 水 素化カ リ ウム、 水素化ナ ト リ ウム、 n - プチルリ チウム、 ナ ト リ ウムメ トキシ ド、 カ リ ウム - t - ブ トキシ ド、 ナ ト リ ウムア ミ ドなど） と反応させて前記式 〔m〕 、
    [0105] 〔πτ 〕 、 〔m〃 〕 および 〔n w 〕 の化合物とする こ と ができ る。 よって、 この強アルカ リ処理を各製法の第 1 工程の後に行なう こ とによ り最終製品の台成収率を高め る こ とが可能となる。 ·
    [0106] 本発明化 物 2 ' 一 アルキ リ デン ピリ ミ ジ ンヌ ク レオ シ ド誘導体は、 第 1製法、 具体的には第 2〜第 4製法に よって合成でき る こ とは前記において詳説した通りであ る。 よって、 所望する目的化合物と使用する原料化合物 とを考慮して、 これらの製法の う ちから最も好適な方法 を適宜選択して使用すればよい。 たとえば、 所望する 目 的化合物が R 1 がァ ミ ノ基の場合は第 2〜第 4製法を用 い う る力 <、 原料化合物と して特定のシチジン誘導体を使 fflする第 4製法であれば、 ゥ リ ジ ン誘導体を原料化 物 とする笫 2製法に比べて以下に示すよ う な利点を有する といえる。 ① 第 4製法のアルキリ デン化反応に供する原料化合物 が第 2製法と比较して短い反応工程にて調製すること が可能である。
    [0107] ② 第 4製法は、 実質上アルキリデン化反応および保護 基の除去反応の二つの工程よりなり、 第 2製法で採用 されているアミ ノ化反応を省略することができる。
    [0108] ③ ①および②で述べたような反応工程の省略により最 終製品の合成収率を向上せしめることができる。 具体 的には、 原料化台物である 2 ' - ケ トヌク レオシ ド力、 ら 2 ' - アルキリデンシチジン誘導体の全体の &成収 率は、 第 4製法では 5 3 %であるに対して第 2製法で は 2 5 %であり、 合成収率を 2倍以上に向上せしめる ' . ことが可能である。
    [0109] 本発明化 物の用途
    [0110] 本発明化合物またはその塩は、 D N Aウィルス、 たと えばヘルぺスウイルス科に属する 3ί純へルぺスゥィルス ( H S V ) およびサイ トメガロウィルス （ C Μ V ) に対 して抗ウ ィ ルス作用を示し、 これらを有効成分とする本 発明薬剤はウイルス感.染症の治療の場で用いられる。
    [0111] 本発明薬剤の有効成分である本発明化合物の投与量は、 患者の重篤度、 薬物に対する忍容性などにより異なり、 最終的には医師の判断により決定されるべき ものである が、 通常成人 1 日当り 0 . 1〜： L 0 g、 好ま しく は 0 . 2〜 5 gであり、 これを 1回または分割して投与す る。 投 方法は投 ルー 卜に適した任意の形態をとる こ とができ る。
    [0112] 本発明薬剤は任意惯用の製剤方法により投与用に調製 するこ とができ る。 したがっ て、 本発明薬剤は人体医薬 と して好適な式 〔 I〕 で表わされる 2 ' - アルキリ デン ピリ ミ ジ ン ヌ ク レオシ ド誘導体を含有する製剤組成物を 包含する ものである。
    [0113] こ のよ うな組成物は任意所要の製薬 ffl担体または ¾助 剤により惯 fflの方法で投与に供される。
    [0114] たとえば絰口投与用の組成物製剤である場'合には、 消 化管からの吸収に好適な形態で提供され、 錠剤、 カプセ ル剤、 散剤、 糖衣錠、 顆粒剤など固型剤、 シロ ッ プ剤、 懸濁剤、 エリキシル剤な 'の液剤と して調製すればよい。 固型剤の場台、 シ ロ ッ プ、 アラ ビアゴム、 ゼラ チ ン、 ソ リ ビッ ト 、 ト ラ ガカ ン ト、 ポ リ ビ二ル ビ口 リ ドンな どの 結^剤、 乳糖、 砂糖、 コ ー ン ス タ ーチ、 リ ン酸力ルシゥ ム、 ソ ル ビ ッ ト 、 グ リ シ ンな どの賦形剂、 ステア リ ン酸 マグネ シ ウム、 タルク 、 ポ リ エチ レ ング リ コール、 シ リ 力 などの潤滑剂、 馬鈴薯でんぶんな どの崩壊剤、 湿潤剤、 安定化剂、 ^味剂などの補助剤を製剤学的配慮により選 択使用 して製剂化する ことができる。 液剤の場合は、 助剂と して、 必^に応 じてソル ビ ッ 卜 シ ロ ッ プ、 メ チル セルロ ース、 グルコー ス Z糖シ ロ ッ プ、 ゼラ チ ン、 ヒ ド 口キ シェチノレセノレロ ース、 カノレポ'キ シ メ チノレセノレ口 ·ース、 ステアリ ン酸アルミ ニウムゲル、 水素化食用脂などの懸 濁化剤、 乳化剤、 P - ヒ ドロキシ安息香酸メ チル、 P - ヒ ドロキシ安息香酸プロ ピル、 ソルビン酸などの防腐剤 を用いることができる。
    [0115] また、 注射投与用の組成物製剤を調製する場台は、 本 発明の有効成分である本発明化合物に必要により p H調 整剤、 緩衝剤、 安定化剤、 保存剤、 可溶性化剤などを添 加し、 常法により、 皮下、 筋肉内、 静脈内注射剤とする c 以下に、 本発明薬剤の有効成分である式 〔 I〕 化台物 の抗 H S V作用および抗 C M V作用についての試験方法 および結 ¾を述べる。.
    [0116] 試験方法 （H S V) ：
    [0117] A. ヒ ト胎児肺由来細胞をイーグル M E M培地 （ 1 0 9 準胎児血清添加） で继代培養する。
    [0118] Β . 上記継代培 ¾したものを親培 ¾と し、 これを 2倍 に希釈した細胞懸濁液を 1 5 0 μ /ゥエルの割^で 9 6穴ミ ク ロウエルに播き、 炭酸ガスイ ンキュベータ一 内で 3 7 °C、 4〜.5 日間培養する。
    [0119] C . 培養液を捨て、 5 0 %組織培養感染量の 1 0 0〜 3 20倍 （ 1 0 0〜 3 2 0 T C I D 5(]) の H S Vタイプ 1 (H 3 V - 1 ) V R— 3株または H S Vタイ プ 2 ( H S V - 2 ) M S株を接種する。 3 7 °C、 1時間イ ン キュベー 卜した後、 ウィルス液は捨て、 適当濃度の被験 化^物をさむイーグル M E M培地 （ 2. 5 ό準胎児血 ¾ 添加） 1 5 0 j を加えて 3 7 °Cで培養する。 被験化台 物は通常 1 0 0〜 1 g Zmlの範囲で 0. 5 log 1 0倍 段階希釈して試験に供す。
    [0120] D . 2〜 3 日間培養後、 被験化合物を含まない対照が ゥィルス感染により完全に細胞が変性した時点で顕微鏡 下各ゥエルの細胞変性効果 （ C P E ) の程度を観察し、 スコア一 0 ~ 4をつける。
    [0121] E . C P Eを 5 0 %以上阻止 （ C P E スコア 2以下） する最少濃度を被験化合物の最少有効濃度 （M I C ) と する。
    [0122] 試験方法 （ C M V ) ： .
    [0123] A . ヒ ト胎児肺由来細胞をィ一ダル M E M培地 （ 1 0
    [0124] %準胎児血清添加） で継代培養する。
    [0125] B . 上記継代培-養した ものを親培養と し、 これを 2倍 に希釈した細胞懸濁液を 1 5 0 J ノゥエルの割台で
    [0126] 2 4穴セ ミ ミ ク ロウ ヱルに播き、 炭酸ガスイ ンキュベー 夕一内で 3 7 °C、 4〜 5 日間培養する。
    [0127] C . 培養液を捨て、 約 5 ◦プラークホー ミ ングュニッ 卜の C M V A D 1 6 9株を接種する。 3 7 °C、 1時間 ィ ンキュベー 卜 した後、 適当濃度の被験化合物を含むィ ーグル M E M培地 （ 2. 5 %準胎児血清添加） 4 0 0 μ J を加えて 3 7 °Cで培養する。 被験化合物は通常
    [0128] 1 0 0〜 1 g / mlの範囲で 0. 5 1 og 1 0倍段階で希 釈して試験に ί共す。 D . 4〜 6 口問培養後、 感染 ¾1胞を 0 . 5？。ク リ スタ ルバイオレッ ト染色液で染色し、 形成されたプラーク数 を顕微 下で計算する。
    [0129] E . 被験化 物無添加の対照群におけるプラーク数に 対して、 プラーク形成数を 5 0 ό以上阻止する最少濃度 を彼験化^物の最少有効濃度 （M I C ) とする。
    [0130] f3
    [0131] 施^
    [0132] 以下に本発明の突施判をあげて本発叨について具体的 に説明する力 <、 本発明は何らこれらによって限定される ものではない。 '.- .
    [0133] 実施例 1
    [0134] 2 ' - メ チリ デン -—2 ' — - デォキシ シチジ ン 〔式 〔 I ，
    [0135] R x = N H — = H、 R 3 A
    [0136] つ R = H、 R = H〕 の塩狻 塩の製造
    [0137] 2
    [0138] 1 ) 4 - 0 - ェチルゥ リ ジ ン 〔式 （ B ) 、 R H、 R 5 ' 0 C H 5 ] の合成 2 ' , 3 ' , 5 ' - ト リ - 0 - ァセチ リ ウ リ ジン - 3. 3 5 gをク ロ 口ホルム 5 0 mlに溶解させ、 塩化チォ ニル 8. 1 mlおよびジメ チルホルムア ミ ド 0. 5 mlを加 え、 6時問 3 0分 ii流した後、 減圧下乾固させた。 残渣 をエタ ノ ール 2 0 mlに溶解させ、 1 規定のナ ト リ ゥ厶ェ トキシ ド 3 O ml加え、 2時間還流した後、 1 規定の塩酸 で中和し、 折出した塩を濾別して溶液を濃縮乾固した。 これをシ リ カゲルカラム 〔4 X 3 1 cm) に吸着させ、 目 的化合物含有画分を 1 6 %エタノ ール - ク ロ口ホルムで 溶出し、 溶媒を留去して目的物の粗結晶を得た。 これを エタノ ールよ り再結晶して目的物 2. 0 8 g (収率 84. 2 % ) を得た。
    [0139] 融点 ： 1 3 ら〜 1 3 7. 5 °C
    [0140] 元素分析値 ： C U H 16Nつ 0 6 ♦ 丄/3 H つ 0と して 計算値 C 4 6. 9 7 % , H ： 6. 0 9 % , N 9 . 9 6 %, 0 : 3 6. 9 8 % 実測値 C 4 6. 9 1 %, H ： 6. 0 2 % , N 9. 9 8 % , 0 : 3 7. 0 9 %
    [0141] 2 ) 1 - ( 3 S - T I P D S - zS - D - エリ スロぺ ン ト フラ ン 2 - ゥ ロ シル） 4 エ トキシ - 2
    [0142] 9
    [0143] ピリ ミ ジノ ン 〔式 〔 Π〕 、 R — = H、 R 5 = O C つ： B r、 Z C 3 ' ) - Z ( 5 ' ) =
    [0144] T I P D S〕 の含成
    [0145] 4 - 0 - ェチルゥ リ ジン 7. 04 gをピリ ジン 80 ml に溶解させ、 氷冷してから 1 , 1 , 3， 3 - ジクロロテ トライ ソプロ ピルジシロキサン 9. 5 7 gを加え、 室温 で 4時間 3 0分撹拌反応させた。 氷水を加え、 溶媒を留 去し、 残渣をク ロ口ホルム -水で分配し、 クロ口ホルム 層を乾燥後、 溶媒を留去し、 残澄をシリ カゲルカラム
    [0146] ( 1 0 X 1 3 0 cm ) に吸着させ、 4 0 %酢酸ェチル - へ キサンで溶出された部分を集めて濃縮し、 3 ' , ' 一 T I P D S体 1 2. 3 gを得た。
    [0147] 次に塩化ォキサリル 2. 7 mlを塩化メチレン 4 0 mlに 溶解させ、 — 7 0 °Cに冷却した。 これにアルゴン気流下、 塩化メ チレン 2 0 mlに溶解させたジメ チルスルホキシ ド 4. 8mlを 2 0分間かけて滴下し、 その後 3 0分間搅拌 した。 これに塩化メチレン 5 0 mlに溶解させた上記 3 ' , 5 ' - T I P D S体 （ 1 2. 3 g ) を滴下し、 _ 7 0 °C で 2時間撹拌した後、 ト リェチルァミ ン 2 0 mlを加えて さらに 1時問撹拌した。 この反応液を室温に戻し、 水を 加えて分配し、 塩化メチレン層を分取して溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルに溶解させ、 水と分配した。 酢酸ェチ ル層を濃縮乾固し、 シ リ カゲルカラム （ 5 X 2 8 cm ) に 吸着させ、 2 ひ？' ό酢酸ェチル - n - へキサンで溶出され る目的物質を含む画分を集め、 溶媒留去後 n - へキサ ン から結品化して目的物質 1 0. 2 g (収率 7 2. 1 % ) を ί た。
    [0148] 融点 ： 1 5 7. 5 ~ 1 5 9 °C
    [0149] 元素分析 c
    [0150] 20H40N 2 0 w ^ 7 S i つ 2 と して
    [0151] 計算値 C ： 5 3. 8 7 %, H ： 7. 8 6 %,
    [0152] N ： 5. 4 6 %
    [0153] 突測値 C ： 5 3. 7 3 %, H ： 7. 8 7 %,
    [0154] N ： 5. 5 7 %
    [0155] 3 ) 2 ' - メ チ リ デン - 4 - 0 - ェチル - 2 ' - デォ キ シ ゥ リ ジ ン.〔式 〔IV〕 、 R = H、 R 3 = H、 R = O C つ H 5〕 の合成
    [0156] 水素化力 リ ゥム 2 3 2 mgをアルゴン気流—ドジメ チルス ルホキシ ド 2. 4 mlに加え、 室温で 4 0分間撹拌した。 臭化メ チル 卜 リ フ エニルホスホニゥム 2. 2 gをジメ チ ノレスルホキ シ ド 8 mlに溶解させ、 これに氷冷下アルゴン 気流中上記の水素化カ リ ウム - ジメ チ 'ルスルホキシ ド混 台物を滴下し、 1 0分間撹拌した。 これに上記の 1 - ( 3 , 5 - T I P D S - yS - D - エ リ ス 口ペン ト フ ラ ン - 2 - ゥ ロ シノレ） - 4 - エ ト キ シ - 2 - ピ リ ミ ジノ ンの 結晶 1 . 0 2 "をジメ チルスノレホキシ ド 1 0 mlに溶解さ せた ものをアルゴン気流下で滴下し、 氷冷下 2時問撹拌 した。 これに 1規定の塩化ア ンモニゥ 厶水溶液 1 0 mlカロ え、 さ らに酢酸ェチル 5 0 ml、 水 4 0 ml加え分配した。 機層を減圧下濃縮してシ リ カゲルカラム （ 2. 4 X 3 0 cm) に吸着させ、 n -へキサン -酢酸ェチル混合溶 媒で溶出し、 2 ' - メチリデン化された化合物を得た。
    [0157] 上記で得られた化合物 3 2 0 mgをテ トラヒ ドロフラ ン 1 0 mlに溶解させ、 フッ化 ト リ n - ブチルアンモニゥム 1 mlを加え、 室温 1 0分間撹拌した。 酢酸で中和後シリ 力ゲル力ラム （ 2. 4 X 1 2 cm) に吸着させ、 ク ロロホ ル厶 - ェタノ一ルで溶出し、 目的物を含む溶出画分を集 めて脱保護された 2 ' - メ チリデン - 4 - 0 - ェチル体 1 5 5 mg (収率 3 0 %) を得た。
    [0158] 融点 ： 1 5 7. 5〜 1 5 9。C 元素分析 C 12H 16N 9 0 rとじて 計算値 C ·· 5 3. '7 2 %, H ： 6. 0 1 % ,
    [0159] N ： 1 0. 44 % 実測値 C ： 5 3. 8 0 %, H ： 5. 9 990,
    [0160] N ： 1 0： 7 %
    [0161] 4 ) 2 ' メ チリ デン - 2 ' テ才干シ シチン ン 〔式 つ
    [0162] 〔 I〕 、 R 丄 - N Hつ、 R二 = H、 R 3」 = H、 R 4 = H ] 塩酸塩の台成
    [0163] 2 r - メ チリ デン - 4 - 0 - ェチル体 1 5 0 mgを氷 下ァンモニァ飽和メ タソ一ル溶液 1 Ο π に溶解させ、 封 管に入れ 1 0 0 °C、 2 口間加熱した。 放冷後、 2規定の 塩酸 2 を加え濃縮し、 エタノ ール - 水から結晶化して 標記の化台物 1 2 5 rag (収率 8 1. 7 0) を得た。 融点 ： 〉 3 0 0 °C ( 1 4 8 1 5 °Cで炭化） 元素分析 H C 1 と して
    [0164] C 10H 13N 3 ° 4
    [0165] 計算値 C 4 3 5 7 % H ： 5. 1 9 % ,
    [0166] N 1 5 24 %
    [0167] 実測値 C 4 3 4 7 % H ： 5. 2 3 %,
    [0168] N 1 5 2 2 %
    [0169] 実施例 2
    [0170] 2 ' - メ チ リ デンチ ミ ジ ン 〔式 〔 I 〕 、 R 〇 H、
    [0171] R 2 = C H R 3 = H、 R 4 H〕 の製造
    [0172] 3
    [0173] 1 ) 3 ' 5 ' 0 - T I P D S - 2 ' - ケ トチ ミ ジ ン 〔式 〔 11〕 、 1^ = (： 11っ、 2 ( 3 ' ) - Z ( 5 ' ) - T I P D S〕 の合成
    [0174] 5 一 メ チルゥ リ ジ ン 4. 1 3 §·をピ リ ジ ン 5 0 mlに溶 角？させ氷冷下 1 , 1 , 3 , 3 - ジク ロロテ ト ライ ソプロ ピルジ シロキサン 5. 5 7 gを加え、 室温で 6時間撹拌 した。 これに少量の水を加え、 3 0分間撹拌後、 減圧下 濃縮乾固した。 残渣をク ロ 口ホルム - 水で分配し、 有機 層を濃縮後シ リ カゲルカラム （ 5 X 2 l cm) に吸着させ. 29όエタノ ーノレ - ク ロ 口ホルムの溶出画分よ り 3 ' ,
    [0175] ' - 保護体を得た。 一方、 塩化ォキサ リ ル 1. 7 mlを 塩化メ チ レ ン 4 0 mlに溶解させ、 — 7 0 °Cに冷却し、 ァ ルゴン気流下ジメ チルスルホキ シ ド 3 mlと塩化メ チ レ ン 2 O ml混台液を；¾下し、 さ らに ： 0分間撹拌した。 この 9】 溶液に上記の 3 ' , 5 ' -保護体 8. 04 gを塩化メチ o
    [0176] レン 5 0 mlに溶解させたものを滴下し、 さ らに一 7 0 °C で 2時間撹拌した。 これに ト リェチルァ ミ ン 6. 6 mlを 滴下して 1時間半撹拌後、 室温にもどし、 ク ロロホルム と水を加えて分配し、 有機層を減圧下濃縮乾固し、 シリ 力ゲルカラム （ 4 X 28 cm ) に展開し、 4 0 %酢酸ェチ ル - n -へキサンで溶出される画分を濃縮し、 n -へキ サンより結晶化して 2 ' - ケ ト体 6. 6 8 g (収率 8 3. 2 % ) を得た。
    [0177] 融点 ： 1 6 8〜： I 7 0 °C
    [0178] 10 元素分析 C 22Η 3δΝ 2 0 7 S として 計算値 C ： 5 2. 9 8 %, H ： 7. 6 8 % N ： 5. 6 2 %
    [0179] 実測値 C ： 5 2. 9 3 %', H ： 7. 7 1 %
    [0180] N ： 5. 6 1 %
    [0181] 2 ) 2 ' - メ チ リ デンチ ミ ジン 〔式 〔 I〕 、
    [0182] 15 R 1 = 0 H , R 2 = C Hつ、 R 3 = H、 R 4 の合成
    [0183] 水素化力 リ ゥ厶 4 5 5 mgをアルゴン気流下ジメ チルス ルホキシ ド 5 mlに加え、 室温で 5 0分間撹拌した。 一方、 臭化メ チル 卜 リ フ エニルホスホニゥ厶 4. 28 gをジメ チルスルホキシ ド 1 0 mlに溶解させ、 この溶液に上記の 水素化カ リ ウムを含む溶液を氷冷下滴下し、 さ らに 2 0 分間撹 した。 この溶液に上記の 3 ' , 5 ' - 0 - T I P D S - 2 ' - ケ トチ ミ ジ ン 1. 5 grをテ ト ラ ヒ ド ロフラ ン 5 mlと ジメ チルスルホキシ ド 5 mlの混合溶媒に 溶解させたものを滴下し、 室温で 1 0時間搅拌した。 次 に反応液を 1規定の塩化アンモニゥムで中和後、 これに 酢酸ェチル 1 2 0 ml、 水 1 2 0 mlを加え分配し、 有機層 を濃縮乾固して残渣をシリ カゲルカラム （ 2. 4 X 24 cm) に展開し、 2 0 %酢酸ェチル - n - へキサンで溶出 される画分を集め、 2 ' - メ チリ デン体を得た。 これを テ トラ 匕 ドロフラ ン 1 0 mlに溶解させ、 フ ッ化テ トラ n - ブチルアンモニゥム テ ト ラ ヒ ドロフラ ン 1 モル溶液 1 mlを加え室温で 1 0分間撹拌し脱保護した。 次に、 酢 酸で中和後、 減圧下濃縮乾固してシ リ カゲルカラム
    [0184] ( 2. 4 1 4 cm ) に展開し、 7 %エタノ ール - ク ロ 口 ホルム溶液で溶出される画分を集め、 濃縮して 2 ' - メ チ リ デンチ ミ ジ ンの結晶性粉末 2 5 7 rag (収率 8 5 % ) を得た。
    [0185] 融点 ·： 1 ら 1〜 1 6 2 °C
    [0186] 元素分析 C H , ,Ν
    [0187] 11^ 1 つ. 0 と して
    [0188] 計算値 C : 4 9. 5 8 % H ： 5 8 3 700 ,
    [0189] N ： 1 1. 5 7 %
    [0190] 実測 C ： 4 9. 4 6 % H 5. 9 1 %,
    [0191] N ： 1 1. 4 8 %
    [0192] 実施例 3
    [0193] 2 ' - ェチ リ デンチ ミ ジン 〔式 〔 I 〕 、 R ュ = 0 H、 R 2 = C H 3- . R 3 - C H 3、 R 4 = H) の製造
    [0194] 水素化力 リ ゥム 4 5 5 mgをアルゴン気流下ジメ チルス ルホキシ ド 5 mlに加え、 室温で 5 0分間撹拌した。 一方、 臭化工チル 卜 リフエニルホスホニゥム 4 . 4 4 gをジメ チルスルホキシ ド 1 0 mlに溶解させ、 この溶液に上記の 水素化カ リ ウムを含む溶液を氷冷下滴下し、 さらに 2 0 分間搅拌した。 この溶液に実施例 2で得られた 3 ' , 5 ' - 0 - T I P D S - 2 ' - ケ トチ ミ ジン 1 . 5 g "を テ トラ ヒ ドロフラ ン 5 mlとジメチルスルホキシ ド 5 mlの 混合溶媒に溶解させたものを滴下し、 室温で 1 2時間撹 伴した。 次に反応液を 1規定の塩化アンモニゥムで中和 後、 これに酢酸ェチル 1 4 0 ml、 水 1 4 0 mlを加え分配 し、 ^機層を濃縮乾固して残渣をシ リ カゲルカラム （ 2 X 1 8 cm) に展 P し、 1 0 %酢酸ェチル - n - へキサン で溶出される画分を集め、 2 ' - ェチリ デン体を得た。 これをテ トラ ヒ ドロフラ ン 1 0 mlに溶解させ、 フ ッ化テ トラ n - ブチルア ンモニゥ厶 Zテ トラ ヒ ドロフラ ン 1 モ ル溶液 1 mlを加え室温で 3 0分間撹拃して脱保護した。 次に、 酢酸で中和後、 減圧下濃縮乾固してシリカゲル力 ラム （ 2 X 1 0 cm ) に展開し、 7 %エタノール - ク ロ口 ホルム溶液で溶出される画分を集め、 濃縮して 2 ' - ェ チリデンチ ミ ジンの非結 ¾性粉末 1 9 0 を得た。 元尜分析 C 2 0 と して 計算値 C ： 5 3 7 2 % H ： 6. 0 1 %, N ： 1 0 44 % 実測値 C ： 5 3 6 8 % N ： 1 0 3 9 %
    [0195] 実施例 4 i
    [0196] 2
    [0197] H
    [0198] 2 ' - メ チリ デン - 2 デォキシ -
    [0199] CD 5 - フ ロロゥ リ ジ
    [0200] N
    [0201] ン 〔式 〔 I 〕 R = 0 H、 R 2 ― F、 R 3 H、
    [0202] R 4 H] の製造
    [0203] 1 ) 1 ( 3 , 5 - 0 - T I P D H S - 3 - D - エ リ ス 口ペン ト フラ ン - 2 - ゥロ シノレ） - 5 - フロロゥラ
    [0204] 6
    [0205] シル 〔式 〔 Π〕 、 R 2 = F、 Z ( 3 ' ) —
    [0206] 1
    [0207] Z ( 5 ' ) = Τ r P D S ] の台成 5
    [0208] Όノ
    [0209] 5 - フ ロ ロゥ リ ジ ン 2. 4 2 gをピリ ジ ン 3 0 mlに溶 解させ、 氷冷下 1 , 1 , 3 , 3 - ジク ロ ロテ トラ イ ソプ 口 ピルジ シロキサン 3. 3 gを加え、 2時間撹拌し、 室 温にもどして 1時間 3 0分撹拌した。 これに少量の水を 加え、 搅拃後、 減圧下濃縮乾固し、 シ リ カゲルカラム
    [0210] ( 2. 4 X 2 3 cm ) に展開し、 2 5 %酢酸ェチル - n - へキサンで溶出される画分を集め、 3 ' , 5 ' - 0 - T I P D S体を得た。
    [0211] 3 ' , 5 ' - 0 - T I P D S体 3. 9 1 gを塩化メ チ レ ン 1 0 mlに溶解させ、 4当量のク ロム酸コ ンプレ ッ ク ス （三酸化ク ロム （ C r 0 3 ) 3 g：、 ピリ ジン 5 ml、 無 水酢酸 3 mlを塩化メ チレン 8 0 mlに加え混合したもの）. を加え、 室温で 1時間、 一 4 °Cで 1 4時間撹拌後、 さ ら に 4当量のクロム酸コンプレッ クスを加えて室温で 1-時 間撹拌した。 反 C応液を酢酸ェチル 6 0 O mlに滴下し、 シ
    [0212] 2
    [0213] リ カゲル （ 6 x l 5 cm) を用いて瀘過し、 璩液を減圧下
    [0214] H
    [0215] 3
    [0216] 濃縮乾固し、 残澄をシ 5リ カゲルカラム （ 2. 4 x 2 1 cm )
    [0217] N
    [0218] に展開し、 2 0 %酢酸ェチつル - n - へキサンで溶出され o
    [0219] る画分を集め、 2 ' - ケ ト体 2 7. 8 g- (収率 7 1. 6 %)
    [0220] F
    [0221] を得た。 S
    [0222] 融点 ： 1 8 3〜 1 8 6。C 元素分析 つとして 計算値 C ： 5 0. 1 5 % H ： 7. 0-1 %, N ： 5. 5 7 % 実測値 C ： 5 0. 0 1 % H 7. 2 2 % , N ： 5. 4 9 % 2 ) 2 - メチリデン - 2 ' "才キシ - 5 - フロロ ゥ リ ジン 〔式 〔 I〕 、 R 1 0 H、 R 2 = F、
    [0223] R = H、 R = H ] の台成 水素化カ リ ウム 1. 1 gをァルゴン気流下ジメ チルス んホキシ ド 1 2ιη に加え、 室温で 1時間撹拌した。 一方、 臭化メ チル ト リ フ エニルホスホニゥ厶 1 1 gをジメ チル スルホキシ ド 2 5 mlに溶解させ、 この溶液に上記の水素 化力 リ ゥムを含む溶液を氷冷下滴下し、 さ らに 1 0分間 搅拃した。 この溶液に上記 2' - ケ ト休 1. 4 gをジメ チルスルホキシ ド 2 5 mlに溶解させたものを滴下し、 室 温で十 間撹拌した。 次に反応液を 1規定の塩化ァンモ 二ゥムで中和後、 酢酸ェチル 2 0 0 ml、 水 2 0 0 mlを加 え分配し、 有機層を濃縮乾固し、 残渣をシリ カゲルカラ ム （ 2. 4 X 2 2 cm ) に展開し、 2 0 %酢酸ェチル - n - へキサンで溶出される画分を集め、 2' - メ チリデン 体を得た。 これをテ トラ ヒ ドロフラ ン 5 mlに溶解させ、 フ ッ 化テ ト ラ n - ブチルア ンモニゥム テ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン 1モル溶液 4 mrを加え、 室温で 3 0分間撹拌して脱 保護した。 次に、 酢酸で中和後、 減圧下濃縮乾固してシ リ カゲルカラム （ 2. 4 X 1 7 cm ) に展開し、 7 %エタ ノール - ク ロ口ホルム溶液で溶出される画分を集め、 濃 縮して 2' - メ チリ デン - 2' - デォキシ - 5 - フロロ ゥ リ ジ ン 0. 37 g (収率 54 %) を得た。
    [0224] 融点 ： 1 54〜 1 56 °C
    [0225] 元素分析 て
    [0226] C 10H ilN つ 0 r Fと し
    [0227] 計算値 C : 4 6. 5 5 % H ： 4. 30 %,
    [0228] N ： 1 0. 86 %
    [0229] 実測値 C : 4 6. 4 9 ί¾ H ： 4. 4 1 % ,
    [0230] Ν ： 1 0. 78 %
    [0231] 実施例 5
    [0232] 2 - メ チ リ デン - 2 デォキン 5 - ョ一 ドウ リ ジ ン 〔式 〔 I〕 、 1 = O H、 R 2 = I 、 R」 = H、 R 4 = H〕 の製造
    [0233] 1 ) 1 - 〔 3 , 5 - 0 - Τ I Ρ D S - - D - エ リ ス 口ペン ト フ ラ ン - 2 - ゥ ロ シル） - 5 - ョ一 ドウ ラ シル 〔式 〔Π〕 、 R = I、 Ζ ( 3 ' ) ―
    [0234] Ζ ( 5 ' ) = T I P D S ) の合成
    [0235] 5 - ョー ドウ リ ジ ン 0. 0 gをピ リ ジ ン 1 0 0 mlに 溶解させ、 氷冷下 1， 1 , 3 , 3 - ジクロロテ トライ ソ プロ ピルジシロキサン 8. 94 gを加え、 1時問 3 0分 撹拌し、 室温にもどしてさ らに 3時間撹拌した。 これに 少量の水を加え、 撹袢後、 減圧下濃縮乾固し、 シリ カゲ ルカラム （ 3 X 3 0 cm) に展開し、 2 5 %酢酸ェチル - n - へキサンで溶出される画分を集め、 3 ' , 5 ' - 0 - T I P D S体を得た。
    [0236] 3 ' , 5 r - 0 - T I P D S体 1 3. 6 5 gを塩化メ チ レ ン 3 ϋ mlに溶解させ、 4当量のク ロム酸コ ンプ レ ツ ク ス （三酸化ク ロム （ C r 0 つ ） 9 g、 ビリ ジ ン 1 5 ml · 無水蚱酸 9 mlを塩化メチレン 2 3 0 mlに加え混合したも の） を加え、 室温で 2時間撹拌した後、 さ らに 2当量の ク ロム酸コ ンプレ ッ ク スを加えて室温で 2時間搅拌した, 撹拌後、 反応液を酢酸ェチル 1. に滴下し、 シ リ カ ゲル 〔 1 0 x 2 0 cm) を用いて濾過し、 濾液を減圧下濃 縮乾固し、 残渣をシ リ カゲルカ ラム （ 3. 0 X 3 2 cm ) に展開し、 2: 0 ¾酢酸ェチル - n - へキサ ンで溶出され る凼分を ¾め、 2 ' - ケ ト体 4. 4 gを得た。
    [0237] 2 ) 2 ' - メ チ リ デン - 2 ' - デォキシ - 5 - ョ一 ド
    [0238] 1 つ
    [0239] ゥ R 1 0 H、 R 2 I ヽ
    [0240] R 3 = H、 R 4 = H) の合成
    [0241] ン
    [0242] 臭化メ チル 卜 リ フエニルホスホニゥム 2 2. 0 §·をテ 式
    [0243] トラ ヒ ドロフラ ン 1 0 0 mlに溶解させ、 アルゴン気流下、 n - ブチルリ チウム 3 7. 5 mlを滴下し、 1時間撹拌し
    [0244] 一
    [0245] た。 この溶液に上記 2 ' - ケ ト体 4 , 0 gをテ トラ ヒ ド 口フラ ン 2.0 mlに溶解させたものを一 1 0 Cで滴下後、 3 0分 | 撹拌し、 さ らに室温で 1時間 3 0分間撹拌した。 次に反応液を 1規定の塩化ア ンモニゥムで中和後、 酢酸 主チル 2 0 0 ml、 水 2 0 0 mlを加え分配し、 有機層を濃 縮乾固し、 残渣をシ リ カゲルカラム （ 3 X 2 3 cm) に展 開し、 2 0 %酢酸ェチル - n - へキサンで溶出される画 分を集め、 2 ' - メ チリ デン体を得た。 この 2 ' - メチ リ デン体 3 0 0 mgをテ ト ラ ヒ ドロフラ ン 5 mlに溶解させ、 フ ッ化テ ト ラ n - ブチルア ンモニゥム テ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン 1 モル溶液 1. 1 mlを加え、 室温で 3 0分間撹拌し て脱保護した。 次に、 酢酸で中和後、 減圧下濃縮乾固し てシ リ カゲルカラム （ 2. 4 1 7 cm ) に展開し、 Ί % エタノール - ク ロロホルム溶液で溶出される画分を集め、 濃縮して 2 ' - メ チ リ デン - 2 ' - デォキシ - 5 - ョ一 ドゥ リ ジン 1 1 8 ragを得た。
    [0246] 融点 ： 1 6 9〜 1 7 2 °C 元素分圻 C I0H11N I
    [0247] 2 ° 5 と して
    [0248] 計算値 C ： 3 2. 8 2 % H 3. 0 3 % ,
    [0249] N ： 7. 6 5 %
    [0250] 実測値 C ： 3 2, 7 6 %' H ： 3. 1 5 % ,
    [0251] N ： 7. 6 0 %
    [0252] 実施例 6
    [0253] 2 ' - メ チ リ デン - 2ノ デォキン - 5 - ブロモウリ ジ ン 〔式 Γ I〕 、 R 1 = 0 H、 R二 = B
    [0254] R 4 = H] の製造
    [0255] 5 - ブロモウ リ ジン 3 , 3 2 gをピリ ジン 3 0 mlに溶 解させ、 氷冷下 1 , 1 , 3 , 3 - ジクロロテ トライ ソプ 口 ピルジシロキサン 3. 3 g-を加え、 2時間搅拃し、 室 温にもどしてさらに 1時間 4 0分撹袢した。 これに少量 の水を加え、 搅拃後、 減圧下濃縮乾固し、 シリ カゲル力 ラム （ 2. 4 X 2 5 cm ) に展開し、 2 5 %酢酸ェチル - n - へキサンで溶出される画分を集め、 3 ' , 5 ' - 0 - T I P D S体を得た。
    [0256] 3 ' , 5 f - 0 - T I P D S体 4. 3 0 gを塩化メ チ レ ン 1 0 mlに溶解させ、 4当量のク cr厶酸コンプレツ ク ス （三酸化ク ロム （ C r 0 つ） 3 g、 ピリ ジン 5 ml、 無 水酢酸 3 mlを塩化メチレン 8 0 mlに加え混合したもの） を加え、 室温で 2時間撹拌した。 撹捽後、 反応液を酢酸 ェチル 3 0 0 mlに滴下し、 シ リ カゲル 〔 6 X 1 0 cm ) を 用いて濾過し、 濾液を減圧下濃縮乾固し、 残渣をシ リ カ ゲルカラム （ 2. 4 x 3 2 cm ) に展開し、 2 0 %酢酸ェ チル - η - へキサンで溶出される画分を集め、 2 ' - ケ 卜体 2. 4 gを得た。
    [0257] 臭化メ チル ト リ フ エニルホスホニゥム 3. 3 gをテ ト ラ ヒ ドロフラ ン 2 0 mlに溶解させ、 アルゴン気流下、 n - ブチルリ チウム 6. 6 mlを氷冷下滴下し、 さ らに 5 0 分間搅拌した。 この溶液に上記 2 ' - ケ ト体 6 5 0 mgを テ ト ラ ヒ ドロフラ ン 1 0 mlに溶解させた ものを一 1 0 °C で滴下後、 1時間撹拌し、 さ らに室温で 4時間撹拌した c 次に反応液を 1規定の塩化アンモニゥムで中和後、 酢酸 ェチル 1 0 0 ml、 水 1 0 0 mlを加え分配し、 有機層を濃 縮乾固し、 残渣をシ リ カゲルカラム （ 2. 4 X 1 8 cm ) に展 5r し、 2 0 %酢酸ェチル - n - へキサンで溶出され る幽分を粜め、 2 ' - メ チ リ デン体を得た。 これをテ ト ラ ヒ ドロフラ ン 5 mlに溶解させ、 フ ッ化テ ト ラ n - ブチ ルア ンモニゥ厶 テ 卜 ラ ヒ ドロフラ ン 1 モル溶液 1. 4 mlを加え、 室温で 3 0分間撹拌して脱保護した。 次に、 酢酸で中和後、 滅圧下濃縮乾固してシ リ カゲル力ラム ( 2. 4 1 2 cm ) に展開 し、 7 %エタ ノ ール - ク ロ 口 ホルム溶液で溶出される画分を集め、 濃縮して 2 ' - メ チ リ デン - 2 ' - デォキシ - 5 - プロモウ リ ジンを非結 品性粉末と して得た。
    [0258] 元素分圻 ： C i()H uN つ 〇 5 B 「 と して
    [0259] 計算値 C ： 3 7. 6 5 %, H ： 3. 4 8 % , N ： 8. 7 8 %
    [0260] 実測 ί直 C ： 3 7. 4 9 %, H 3. 5 5 %,
    [0261] N ： 8. 7 9 %
    [0262] 実施例 7
    [0263] 2 ' - メ チ リ デン - 2 ' - デォキシ ゥ リ ジン 〔式 〔 I〕
    [0264] R 1 = 0 H . R 2 = H. R = H、 R 4 = H ] の製造
    [0265] ゥ リ ジン 3. 9 1 gをピリ ジン 5 0 mlに溶解させ水冷 下 1 , 1 , 3 , · 3 - ジク ロロテ トライ ソプロ ピルジシロ キサン 5. 5 7 gを加え、 室温で 6時間撹拌した。 これ に少量の水を加え、 3 0分間撹拌後、 減圧下濃縮乾固し0 た。 残渣をクロ口ホルム -水で分配し、 有機層を濃縮後 シリ 力ゲルカラム （ 5 X 2 1 cm) に吸着させ、 2 %ェ夕 ノール - クロ口ホルムの溶出画分より 3 ' , 5 ' -保護 体を得た。 一方、 塩化ォキサリル 1. 7 mlを塩化メチレ ン 4 0 mlに溶解させ、 — 7 0 Vに冷却し、 アルゴン気流5 下ジメ チルスルホキシ ド 3 mlと塩化メ チレ ン 2 0 ml混合 液を滴—下し、 さ らに 3 0分間撹拌した。 この溶液に上記 の 3 ' , 5 ' -保護体 7. 8 gを塩化メ チレン 5 O mlに 溶解させたものを滴下し、 さ らに— 7 0 °Cで 2時間撹拌 した。 これに ト リ ェチルァミ ン 6 , 6 mlを滴下して 1時G 問半撹拌後、 室温にもどし、 クロ口ホルムと水を加えて 分配し、 有機層を減圧下濃縮乾固し、 シ リ カゲルカラム ( 4 X 2 8 cm ) に展開し、 4 0 %酢酸ェチル - n - へキ サンで溶出される画分を濃縮し、 n - へキサンよ り結晶 化して 2 ' - ケ ト体 6. 5 3 gを得た。
    [0266] 一方、 臭化メ チル ト リ フエニルホスホニゥ厶 2 2. 0 gをテ ト ラ ヒ ドロフラ ン 1 0 ◦ mlに溶解させ、 アルゴン 気流下、 n - ブチルリ チウム 3 7. 5 mlを滷下し、 1時 間撹拌した。 この溶液に上記の 2 ' - ケ 卜体 3. 2 gを テ 卜 ラ ヒ ドロフラ ン 2 ◦ mlに溶解させた ものを一 1 0 °C で滴下後、 3 0分間搅忭し、 さ らに室温で 1時間 3 0分 間搅拃した。.次に反応液を 1規定の塩化ア ンモニゥムで 中和後、 これに酢酸ェチル 2 0 0 ml、 水 2 0 0 mlを加え 分配し、 有機層を濃縮乾固して残渣をシ リ カゲルカラム ( 3 X 2 4 cm ) に ½開し、 2 0 %酢酸ェチル - n - へキ サンで溶出される画分を集め、 2 ' - メ チリ デン体を得 た。 この 2 ' - メ チ リ デン体 24 0 ragをテ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン 5 mlに溶解させ、 フ ッ化テ 卜ラ n - プチルアンモニ ゥ厶 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン 1 モル溶液 1 mlを加え室温で 3 0分 !¾]搅拌し脱保護した。 次に、 酢酸で中和後、 減圧 下濃縮乾固してシ リ カゲルカラム （ 2. 4 X 1 4 cm ) に 展開し、 7 %エタノール - クロ口ホルム溶液で溶出され る画分を集め、 濃縮して 2 ' - メ チ リ デン - 2 ' - デォ キシ - ゥ リ ジ ンの結晶性粉末 7 7 nigを得た。
    [0267] 融点 ： 1 6 3〜 1 6 5 °C
    [0268] 元素分折 ： C 1(jH丄り N つ 0 と して
    [0269] 計算値 C ： 5 0. 0 0 %, H ： 5. 0 4 %,
    [0270] N ： 1 1. 6 6 % 実測値 C : 4 9. 88 %, H 1 3 % ,
    [0271] N ： 1 1. 5 9 %
    [0272] 突施 I 一式例 8
    [0273] 2 ' - メ チリ デン - 2 ' デォキシ - 5 - ク ロロウ リ ン
    [0274] 一 ' 1
    [0275] R 1 = 0 H R C 1 、 R 3 = H 、
    [0276] R4 - H〕 の製造
    [0277] 実施例 7のゥ リ ジンの代わり に 5 - ク ロロウ リ ジンを 用いて実施例 7 と同様に保護、 酸化、 メ チリ デン化およ び脱保護の各反応に付し、 2 ' - メチ リ デン - 2' - デ ォキシ - 5 - ク ロロウ リ ジンを得た。
    [0278] なお、 4 0 %酢酸ェチル - n - へキサンの代わり に 3 0 %酢酸ェチル - n - へキサンを用いた。
    [0279] 融点 ： 1 4 9〜 1 5 2 °C
    [0280] 元素分析 C ^H nNつ O cr C l と して
    [0281] 計算値 C 4 3. 6 8 % H ： 4. 0 3 %,
    [0282] N. 1 0. 1 9 %
    [0283] 実測値 C 4 3. 7 7 % H ： 3. 9 8 %,
    [0284] N 1 0. 2 0 %
    [0285] 実施例 9
    [0286] 2 ' - メ チ リ デンチ ミ ジン - リ ン酸の製造
    [0287] 2 ' - メ チ リ デンチ ミ ジン 2. 54 gを ト リ メ チルリ ン酸 6 0 mlへ加えて水冷し、 これに 1. 5 3 gのォキシ 塩化リ ンを滴下し、 さ らに 1時間撹拌する。 この反応液 を 8 gの炭酸水素ナ 卜 リ ゥムを含む 1 0 ϋ gの氷冷巾へ 注加し、 そのまま 1時間撹拌し、 これにエーテル 1 0 0 ml加えて分配する。 水層を濃縮し、 ァニオ ン交換樹脂ダ ゥエッ クス 1 (ギ酸型） へ吸着させ、 1 モルのギ酸溶液 で溶出し、 目的物質を含む画分を集め濃縮し、 凍結乾燥 して 2 ' - メチリ デンチミ ジン - 5 ' - リ ン酸を得る。 ^施例 1 0
    [0288] 2 ' - デォキシ - 2 ' - メ チ リ デン シチジン—〔式—〔 I〕_、 R 1 = N H . R 2 = H . R J = H、 R 4 = H ] の塩酸 塩の製造
    [0289] 1 ) 3 ' , 5 ' - 0 - (テ ト ライ ソプロ ピルジシロキ サン - 1 , 3 - ジィノレ） - 4 - N - ベンゾイノレンチ ジン 〔式 〔D〕 、 R = H、 R 6 = C O C . H p , Z ( 3' ) - Z ( 5 ' ) = T I P D S 3 の合成
    [0290] 4 - N - ベンゾィルシチジン 5 g ( 2 0. 6 MO 1 ) を ピリ ジ ン 5 0 mlに溶解させ、 これに 1， 1 , 3 , 3 - ジ ク ロロテ ト ライ ソプロ ピルジシロキサン 7： 1 ml
    [0291] ( 2 2. 6 mmol) を加え、 0 °Cで 3時間、 続けて室温で 3時間撹拌反応させた。 反応後、 反応液に氷水を加えた 後溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣を酢酸ェチルに溶 解させ、 水で 3回分配した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥させた後、 溶媒を減圧下留去させた。 残渣をシ リ カゲルカラム （ 5 X 1 0 cm ) に吸着させ、 3 3.%酢酸 ェチル - へキサンの混合溶媒で溶出して目的化合物画分 を得、 これを減圧下濃縮して 3 ' , 5 ' - 0 - (テ トラ イ ソプロ ピルジ シロキサン - 1 , 3 - ジィ ル） - 4 - N - ベンゾィルシチジンの非結晶性粉末 7. 3 g (収率 8 6 % ) を得た。 '
    [0292] 元素分析 0 S Hつ 0と して
    [0293] C 2δΗ43Ν
    [0294] 計算値 C 5 5 20 H 7. 4 6 %,
    [0295] N 6. 9 1 %
    [0296] 実測値 C 5 5. 54 %, H 7. 4
    [0297] N 6. 9 9 %
    [0298] 2 ) 5 - 0 - (テ トライ ソプロ ピルジシロキ サン - 1 , 3 - ジィ ル） - 2 ' - ケ ト - 4 - N - ベ ンゾィルシチジン 〔式 〔 Π〕 、 R 2 = H、 R ^ = N H C 0 C , H ^ ·Ζ ( 3 ' ) — Ζ ( 5 ' ) =
    [0299] ' T I P D S〕 の台成
    [0300] 三酸化ク ロム （ C r 0 3 ) 5 g ( 4 ◦ O 1 ) 、 ピリ ジ ン 8. 3 ml ( S Ό mmol) および無水酢酸 5 ml (4 0 mraol) を塩化メ チ レ ン 1 1 0 mlに混合溶解させてク όム酸コ ン プレ ッ クス溶液を得た。 これに 3 ' , 5 ' - 0 - (テ ト ラ イ ソプロピルジシロキサン - 1， 3 - ジィル） - 4 - Ν - ベンゾィルシチジン 5. 9 g ( 1 0 mmol) を溶解さ せて、 室温で 1時間搅抨反応させた。 反応後、 反応液に 詐酸ェチル 5 0 0 mlを滴下してシリ カゲルカラム （ 6 X 1. 5 cm) に通液して濾液を得た。 集めた濾液を減圧下 乾固させて、 残渣をシ リ カゲルカ ラム （ 3 , 0 x 2 1 cm ) に吸着させ、 2 5 %酢酸ェチル - へキサ ンの混合溶媒に て溶出し、 酢酸ェチル - へキサンから結晶化して 3 ' , 5 ' - 0 - (テ ト ラ イ ソ プロ ピルジ シロキサ ン - 1 , 3 - ジィ ノレ） - 2 ' - ケ ト - 4 - Ν - ベ ン ゾイ ノレ シチ ジ ン 4. 6 g (収率 7 8 % ) を得た。
    [0301] 融点 ： 1 3 5 〜 1 3 7 。C
    [0302] 元素分折 ： C 2 ()H 41N 3 0 7 S i ケと して
    [0303] 計算値 C ： 5 7. 2 1 % , H ： 7. 0 3 % ,
    [0304] N ： 7. 1 5 %
    [0305] 実測値 C ： 5 7. 0 8 %, H ： 7. 1 2 % ,
    [0306] N ： 7. 0 1 %
    [0307] 3 ) , 3 ' ， 5 ' - 0 - (テ ト ラ イ ソプロ ピルジ シ ロキ サ ン - 1 , 3 - ジィ ル） - 2 ' - デォキ シ - 2 - メ チ リ デン - 4 - N - ベン ゾイ ノレシチ ジ ン 〔式 CHI] 、 R = H、 R 3 = H、 R 5 =
    [0308] N H C O C 6 H 5 , Z ( 3 ' ) - Z ( 5 / ) = T I P D S 〕 の台成
    [0309] 臭化メ チル ト リ フ ヱニルホスホニゥム 1 0 , 7 g- ( 3 0匪 01 ) をテ トラ ヒ ドロフラ ン 6 ひ mlに懸濁させ、 — 2 0 °Cに冷却し、 これに n - ブチル リ チウム溶液 1 5. 8 ml ( 2 5 niniol) を滴下して 1時間撹拌反応させ た。 こ の溶液にテ 卜 ラ ヒ ドロ フ ラ ン 2 0 mlに 3 ' , 5 ' - 0 - (テ ト ラ イ ソ プロ ビルジ シ ロキサ ン - 1 , 3 - ジ ィ ル） - 2 ' - ケ 卜 - 4 - N - ベ ンゾイ ノレ シチ ジ ン 2. 9 g- C 5 mniol) を溶解させたものを滴下して一 2 ϋ でで 1 時問反応させたのち、 室温にもどしてさ らに 2時 f! 撹拌反応させた。 反応後、 反応液に 1規定の臭化アン ノ モニゥム水溶液 5 0 mlを加え、 さ らに酢酸ェチルで分配 した。 分配後、 有機層を 2回水洗いして無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去して、 得られた残渣を シ リ カゲルカラム （ 2. 4 X 2 0 cm) に吸着させ、 2 5 %酢酸ェチル - へキサンの混台溶媒で溶出して 3 ' , 5 ' - 0 - (テ トライ ソプロ ピルジシロキサン - 1 , 3 - ジィル） - 2 ' - デォキシ - 2 ' - メチリ デン - 4 - N - ベンゾィルシチジンの非結晶性粉末◦ . 9 gを得た, さ らに上記シリ 力ゲルカラムにおいて 6. 2 5 %エタ ノール - ジク ロロメ タ ンで溶出される画分を集め濃縮乾 固し、 得られた残渣をテ トラ ヒ ドロフラ ン 3 5 mlに溶解 させ、 水素化ナ ト リ ウムの 6 0 %粉末試薬 6. 1 gをァ ルゴン気流下加え、 室温で 3時間撹拌した。 これを上記 と同様に臭化ァンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチル - 水で分配し、 さ らにシ リ カゲルカラムで精製して、 3 ' ： 5 ' - 0 - (テ トライ ソプロ ピルジシロキサン - 1， 3 - ジィ ル） - 2 ' - デォキシ - 2 ' - メチ リ デン - 4 - N - ベンゾィノレシチジン 1. 2 g " (計 2. 1 g、 収率 7 2 %) の非結晶性粉末を得た。
    [0310] 元素分折 ： C 29H4。N 3 06 S i つ と して
    [0311] 計算 ί直 C ： 5 9. 4.6 %, Η ： 7. 4 0 ο ,
    [0312] Ν ： 7. 1 7 % 実測値 C ： 5 9. 3 9 %, H ： 7. 5 2 %,
    [0313] N ： 7. 1 0 %
    [0314] 4 ) 9 ' デォキシ - 2 ' メ チ リ デン - 4 N へ ンゾィルシチジ ン 〔式 〔 IV〕 、 R = H R ン H、 R 5¾ = N H C O C 6 H 5〕 の合成
    [0315] 3 ' , 5 ' - 0 - (テ ト ライ ソプロ ピルジシロキサン - 1 , 3 - ジィル） - 2 ' - デォキシ - 2 ' - メ チ リ デ ン - 4 - N - ベンゾイノレシチジン 34 3 nig ( 1 mnio 1 ) を テ トラ ヒ ドロフラ ン 1 0 mlに溶解させ、 これに 1規定の フ ッ 化 卜 リ ブチルア ンモニゥム 2. 2 ml加え、 0 °Cで 3 0分間撹拃反応させた。 反応液を酢酸で中和後、 溶媒 を減圧下留去して得られた残渣をシ リ カゲルカラム
    [0316] ( 1. 6 X 3 0 cm、 溶出溶媒 ： 8 %エタ ノ ール - ク ロ口 ホルム） で展開し、 ェチルエーテル - エタノ ールから結 日 化して 2 ' - デォキシ - 2 ' - メ チ リ デン - 4 - N - ベンゾィルシチジン 3 0 2 rag (収率 88 % ) を得た。
    [0317] 融点 ： 〉 3 0 0 °C
    [0318] 元素分析 ： C i7H 17N 3 0 5 と して
    [0319] 計算値 C ： 5 9 , 4 7 %, H ： 4. 9 9 %,
    [0320] N ： 1 2. 24 %
    [0321] 実測値 C ： 5 9. 2 8 %, H ： 5. ' 0 5 % ,
    [0322] N ： 1 2. 1 1 %
    [0323] 5 ) 2 ' - デォキシ - 2 ' - メ チ リ デン シチジン 〔式 〔 I〕 、 R 1 = N H . R 2 =H、 R 3 = H、 R 4 = H] 塩酸塩の合成
    [0324] 2 r - デォキシ - 2 ' - メ チリ デン - 4 - N - ベンゾ ィルシチジン 1 39 mg C 0. 5 mmol) をメ タノ リ ッ クァ ンモニァ 1 Omlに溶解させ、 室温で 6時間撹拌反応させ た後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシ リ カゲルガラム ( 1. 6 x 1 0 cm. 溶出溶媒： 20 %エタノ ール - ク ロ 口ホルム） で展開して目的化合物画分を集め、 これに 1 規定塩酸を 2ml加え、 溶媒を減圧下留去後、 残渣をァセ ト ン - メ タノ ールより結晶化して 2 ' - デォキシ - 2 ' - メ チリ デンシチジン 1 1 5 mg (収率 83 % ) を得た。 実施例 1 1 .
    [0325] 錠 剤
    [0326] 2 ' - メ チリデンチ ミ ジン 1 0 g コー ンスターチ 6 5 s 力ルボキシセノレロース 2 0 g ポ リ ビ二ルピ口リ ドン 3 g ステアひ ン酸カノレシゥム 2 g- 全. 量 1 0 0 g 常法により 1錠 1 0 0 の ¾剤を調製する。 錠剤 1錠 中、 2 ' - メ チリ デンチ ミ ジン 1 0 nigを含有する。 実施例 1 2
    [0327] 散剤、 カプセル剤
    [0328] 2 ' - メ チ リ デン - 2 ' 2 0
    [0329] デォキシ シチジ ン塩酸塩
    [0330] 結晶セルロース 8 0 g
    [0331] 全 量 1 0 0 g
    [0332] 両粉末を混合して散剤とする。 また散剤 l O O ragを 5 号の ドカプセルに充填してカプセル剤とする。
    [0333] 産業上の利用可能性
    [0334] 以上のように、 本発明の新規化合物、 2 ' - アルキリ デン ピリ ミ ジンヌ ク レオシ ド誘導体またはその塩は 俊 れた抗ウィルス作用、 特に ^純へルぺスウィルス
    [0335] ( H S V ) およびサイ ト メ ガロウィルス （ C M V ) に対 して抗ウィルス作用を有するので、 これらを有効成分と する薬剤は ί亢ウィ ルス剤と して有用である。
    权利要求:
    Claims

    1 . 式 〔 I 〕
    〔1 )
    十 の
    囲
    (式中、 R 1 はァ ミ ノ基または水 St基、 R は水素原子 ハロゲン原子または低級アルキル基、 R は水素原子ま たは低級アルキル基、 R 4は水素原子またはリ ン ^残基 を示す） で表わされる 2 ' - アルキ リ デンビリ ミ ジンヌ ク レオシ ド誇導体またはその塩。
    2 . R 3が水素原子である、 詰求 ¾ 1記載の 2 ' - アルキリ デン ピリ ミ ジンヌ ク レオシ ド誘導体またはその
    R 2が水素原子、 ハロゲン原子またはメ チル S-
    R 3つが水索原子である、 請求項 1 記裁の 2 ' - アルキリ デン ピ リ ミ ジンヌ ク レオシ ド誘導体またはその塩。
    4 . R 1 がア ミ ノ S、 R および R が水索原子で ある、 ¾求項 1 記载の 2 ' - アルキリ デン ピリ ミ ジンヌ ク レオシ ド誘導^またはその塩。
    5 . R 1 が水酸 ¾、 R 2がメ チル ¾ -、 R 3が水素原 子である、 諳求項 1 記栽の 2 ' - アルキ リ デン ビリ ミ ジ ンヌ ク レオ シ ド誘導体またはその塩。
    6 . 下記の筇 1 〜 3工程よ り なる式 〔 I 〕
    5
    5
    〔I〕
    (式中、 R 1 はァ ミ ノ基または水酸基、 R 2 は水素原子 ハロゲン原子または低級アルキル基、 R つ は水素原子ま たは低級アルキル基、 R 4 は水素原子または リ ン酸残甚 を示す） で表わされる 2 ' - アルキ リ デン ピ リ ミ ジ ン ヌ ク レオ シ ド誘導体の製造法 ： ，
    第 1 ェ S ；
    下記式 〔 Π で表わされる化合物の糖部 2 ' 位をウ イ ッ ティ ヒ試薬によ り アルキ リ デン化し、 下記式 〔ΠΙ〕 で 表わされる化合物を得る工程
    CI) 〔m〕
    (式中、 R 2および R 3は前記と同意 ¾であり、 R」は アルコキシル基、 水酸基、 ァ ミ ノ 5またはアンルァ ミ ノ S C- N HR ° ： R 6はァ シル Sを示す） 、 Zは糖部水 酸基の ί呆護基を示す）
    第 2工程 ；
    下記式 〔m〕 で表わされる化合物の糖部水酸^の保護 S-を除去し、 下記式 〔ιν〕 で表わされる化合物を得るェ
    CI) 〔IV〕
    (式中、 R 、 R 3、 R Jおよび Zは前記と同意 ¾) 第 ': 工程 ；
    5
    下記式 〔IV〕 で表わされる化合物を、 R がアルコキ シル基の ¾ ^は塩 S部 4位を加水分解またはア ミ ノ 化し また R つがァシルア ミ ノ Sの場台はこのァ シル保護 Sを 除去し、 次いで所望によ り さ らに糖部 5 ' 位を リ ン酸化 する こ とによ り下記式 〔 I 〕 で表わされる化合物を得る 工程
    〔IV〕
    (式巾、 R 丄.、 R 2、 . R 4 および R 5 は前記と同 意 o
    7 . 式 〔 I 〕 で表わされる化合物の R 1がア ミ ノ基 または水酸 δであ り 、 式 〔 Π〕 で表わされる化合物の 5がアルコキシル -である、 詰求 ¾ 6記載の 2 ' - ァ ルキ リ デン ビリ ミ ジ ンヌ ク レオ シ ド誘導体の製造法。
    S . 式 〔 I 〕 で表わされる化合物の R 1 が水 ま たはア ミ ノ Sであ り、 式 〔 Π〕 で表わされる化合物の R ""が水酸 -またはァ ミ ノ Sである、 請求項 6 載の 2 - アルキ リ デン ピ リ ミ ジ ン ヌ ク レオ シ ド誘 ¾体の製
    9 . 式 〔 I〕 で表わきれる化台物の R 1がア ミ ノ基 であり、 式 〔Π〕 で表わされる化合物の R がァシルァ ミ ノ基である、 Ϊ音求項 6記載の 2 ' - アルキリデンピリ ミ ジンヌク レオシ ドの製造法。
    i d . 1工程の後に強アル力 リ処理を行う、 請求 項 6〜 9のいずれカ、に記載の 2 ' - アルキリデンビリ ミ ジンヌク レオシ ド誘導体の製造法。
    1 1 . ゥイ ツティ ヒ試薬が下式
    P = C H - R 3
    〔式中、 R 3は水素原子または低級アルキル基を示す〕 で表わされる ものである、 詰求项 6〜 1 ◦ 'のいずれかに 記載の 2 ' - アルキリデンビリ ミ ジンヌ ク レオシ ド誘導 体の製造法。
    1 2 . 有効 &.の式 〔 I〕
    〔I〕
    (式中、 R 1 はァ ミ ノ基または水 基、 R ^は水素原子 ハロゲン原子または低級アルキル S、 R 3は水素原子ま たは低級アルキル基、 R 4 は水素原子またはリ ン酸残基 を示す） で表わされる 2 ' - アルキリ デン ピリ ミ ジンヌ ク レオシ ド誘導体またはその塩および製薬上許容されう る担体または補助剤を含有してなる抗ウ ィ ルス剤。
    1 3 . ウ ィ ルスが D N A ウ ィ ルスであ る、 詰-求 ¾ 1 2記鉞の抗ゥィルス剤。
    1 4 . ウ ィ ルスがヘルぺス ウ ィ ルス科に属する
    D N A ウ ィ ルスである、 詰-求 ¾ 1 2記載の抗ウ ィ ルス剤 c
    1 5 . R Jが水素原子である、 請求 ¾ 1 2〜 1 4 の いずれかに記^の抗ウ ィ ルス剤。
    1 6 . R 2が水素原子、 ハロゲン原子またはメ チル 基で、 R Dが水素原子である、 諮求项 1 2〜 1 4のいず れかに記載の抗ウイルス剤。
    1 7 . ウィ ルス感染症の被検者に有効量の請求項
    1 2に記鉞の抗ウ ィ ルス剤を投与し、 該披検者のウ ィ ル ス感染症を治療する方法。
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    1988-09-22| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): KR US |
    1988-09-22| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LU NL SE |
    1988-11-18| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1988902560 Country of ref document: EP |
    1989-04-12| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1988902560 Country of ref document: EP |
    1995-07-05| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 1988902560 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP62/65405||1987-03-19||
    JP62065405A|JPH0543716B2|1987-03-19|1987-03-19||
    JP63/20032||1988-01-30||
    JP63020032A|JPH0633313B2|1988-01-30|1988-01-30|２´−アルキリデンシチジン誘導体の製造法|EP88902560A| EP0310673B1|1987-03-19|1988-03-17|2'-alkylidenepyrimidine nucleoside derivatives, process for their preparation, and their use|
    KR8871498A| KR910008800B1|1987-03-19|1988-03-17|2'-알킬리덴 피리미딘 누클레오시드 유도체, 그 제조법, 및 그 용도|
    DE3854110A| DE3854110D1|1987-03-19|1988-03-17|2'-alkyliden-pyrimidin-nukleosid-derivate, verfahren zur herstellung und verwendung.|
    DE3854110T| DE3854110T2|1987-03-19|1988-03-17|2'-alkyliden-pyrimidin-nukleosid-derivate, verfahren zur herstellung und verwendung.|
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